Η Νίσυρος έχει μακραίωνη ιστορία. Στο νησί έχουν καταγραφεί ίχνη νεολιθικής κατοίκησης από την 5η χιλιετία π.Χ., και η ζωή φαίνεται να συνεχίζεται από τότε μέχρι σήμερα. Ιδιαίτερη άνθηση γνωρίζει το νησί τον 4ο π.Χ. αιώνα και τον 12ο – 13ο αιώνα μ.Χ. Στο τέλος του 19ου αιώνα αριθμεί περίπου 5.000 κατοίκους. Από τότε αρχίζει η καθοδική πορεία. Η αγροτική παραγωγή, η κτηνοτροφία και η αλιεία δεν επαρκούν πλέον, αναγκάζοντας τους κατοίκους να μεταναστεύσουν.

Τα παλαιότερα ευρήματα ανθρώπινης παρουσίας είναι της νεολιθικής περιόδου, ενώ για τη μινωική και μυκηναϊκή παρουσία υπάρχουν αμυδρά ίχνη, με κερατόσχημα λαξεύματα, θραύσματα αγγείων και «κυκλώπεια» τείχη αυτών των πολιτισμών. Η προκλασική και κλασική περίοδος (10ος – 4ος αι. π.Χ.) αντιπροσωπεύονται κυρίως με το περίφημο Παλαιόκαστρο, πλήθος γλυπτών και κατοίκηση στην περιοχή Άργους. Από την ελληνιστική περίοδο διασώζονται ορισμένες επεκτάσεις και προσθέσεις σε κλασικά κτίσματα, καθώς και πλήθος «φρυκτωρίες» (πύργοι-φυλάκια), τόσο στη Νίσυρο όσο και στη νησίδα Πυργούσα, που οφείλει την ονομασία της σε αυτές. Η ρωμαϊκή περίοδος άφησε λουτρά και υπολείμματα λουτρών και δεξαμενών, λείψανα των οποίων σώζονται σήμερα έξω από τους Πάλους. Κατά τους πρώιμους βυζαντινούς χρόνους χτίζονται πλήθος εκκλησιών, τα ερείπια ορισμένων διασώζονται. Από τον 11ο έως το 15ο αιώνα κυριαρχούν οι Βενετοί και αργότερα οι Ιωαννίτες ιππότες, που κατασκευάζουν το ομώνυμο Κάστρο στο Μανδράκι. Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης, η Νίσυρος είναι έρμαιο των επιδρομών πειρατών και Τούρκων. Κατά το τέλος του 15ου αιώνα ερημώνει ολοκληρωτικά και το 1522 υποτάσσεται στους Οθωμανούς. Το ειδικό καθεστώς που παραχωρούν στα Δωδεκάνησα, επιτρέπει στη Νίσυρο να αναπτυχθεί σημαντικά αυτή την περίοδο. Το 1912 περνά στην ιταλική κατοχή, ενώ στις 7 Μαρτίου 1948 γίνεται η ενσωμάτωση της Δωδεκανήσου με την Ελλάδα.